治療高血壓新藥——血管緊張素受體拮抗劑

自從第一個血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI)卡托普利在臨床上應用以來，對高血壓的治療取得顯著的療效。此後又有10多種ACEI相繼問世，目前成為抗高血壓的一線藥物。但ACEI都還存在一定的缺點，促使人們繼續尋找新型抗高血壓藥物。血管緊張素受體拮抗劑(ARA)是一個更新換代的抗高血壓藥物，它的發現與應用給高血壓的治療藥物增添了一個新的門類。

ACEI可抑制血管緊張素轉換酶(ACE)，從而減少Ang Ⅱ的生成，但AngⅡ不僅是在ACE作用下由Ang Ⅰ轉化而來，還能由血管緊張素原經組織蛋白G，胰蛋白酶、激肽釋放酶、胃促胰酶等絲氨酸蛋白酶類的作用產生。非ACE依賴的AngⅠ向Ang Ⅱ轉化過程相繼被證實。Noda等在研究卡托普利和絲氨酸蛋白酶抑制劑nofamostat對心肌梗死範圍和AngⅡ生成的影響時，用切除腎臟排除循環中腎素作用的麻醉狗，閉塞冠狀動脈90 min，發現在缺血心臟，釋放進入前心室間靜脈的Ang Ⅱ增加，該增加不能被卡托普利所抑制，但能被nofamostat所抑制。在對人的離體血管標本的研究中又發現，ACEI僅能抑制由AngⅡ引起的血管收縮反應的30％，其餘70％的血管收縮反應則由抑糜蛋白酶來完全抑制。這就為AngⅡ受體拮抗劑應用於臨床提供了前提條件。

1血管緊張素受體

Ang Ⅱ收縮血管的作用是由受體介導的，即血管緊張素Ⅱ受體1（AT1)和血管緊張素Ⅱ受體2（AT2)。在分子水平，AT1受體還存在著AT1A和AT1B兩個亞型。AT1受體在血管組織、腎小球等中佔優勢。肝臟和大鼠脾臟中僅存AT1受體。除腎上腺、腦垂體外，幾乎所有組織都以AT1A佔優勢。在大鼠和小鼠中，AT1A主要存在於血管組織，而AT1B則主要在腎上腺和垂體。對AT1A受體欠缺的小鼠，可見血壓偏低及對AngⅡ升壓反應消失的現象，而未見腎、心血管系統等發育異常。可見AT1A對正常機體的發育、分化並非必需。AT2受體則在腎小囊等組織中佔優勢。還有學者指出，AT1為G-蛋白偶聯的膜蛋白，它介導了AngⅡ的全部反應。雖然人心臟以AT2為主，但沒有一種報道的AngⅡ的心血管作用可歸因於AT2受體，Ang Ⅱ的心臟作用主要由AT1介導，包括升壓效應，促平滑肌細胞收縮、醛固酮釋放、體液調節以及左心室肌和動脈壁細胞的生長和繁殖〔1、2〕。

2血管緊張素受體拮抗劑

有特異選擇性的Ang Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦（Losartan，MK594）由美國杜邦公司和默沙東公司共同開發出，為第一個口服有效的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。

2.1洛沙坦的藥物動力學

洛沙坦是聯苯四唑類化合物，胃腸道吸收迅速，它和其活性代謝產物E-1374的T1/2分別是2.2 h和6.7 h。洛沙坦的母體化合物血漿濃度在口服1 h後達到峰濃度，降壓作用2～4 h達到峰值。E-1374要在3～4 h後才能達到峰值，消除時間比其母體化合物要長得多，24 h後仍可檢測出。洛沙坦和E-1374由尿和膽汁排泄，在7 d的給藥期後未檢出累積情況。有資料顯示，對肝、腎功能不全的患者，AT1受體拮抗劑應慎用。

2.2洛沙坦的動物實驗

Mizuro等研究表明，對自發性高血壓大鼠，連續口服洛沙坦2周，可使血壓明顯下降，同時體AngⅡ水平增高，血漿醛固酮下降。在腎動脈結紮的腎性高血壓大鼠中，洛沙坦加低鹽飲食治療那組1周後，血壓降至78±8 mmHg，體重減輕15％，心室肥厚程度明顯緩解，且腎素活性增高〔3〕。Simone〔4〕等用心臟超聲來研究Dah1大鼠的左室情況，用鹽飲食和洛沙坦1周餵養27只鹽敏感的Dah1大鼠和27只鹽抵抗的Dah1大鼠8周。結果鹽敏感大鼠的洛沙坦組左室重量未增加（1.5±0.1至1.5±0.3 g／kg），對照組的鹽敏感大鼠左室重量則增加明顯（1.6±0.6至2.1±0.7 g／kg P＜0.04）；而鹽抵抗Dah1大鼠的洛沙坦組和對照組對左室重量沒有影響(兩組都是1.6±0.4 g／kg 0.59）。

2.3洛沙坦治療高血壓病的臨床試驗

Ruzikka〔5〕等研究發現洛沙坦在治療28 d後，能使因容量超負荷引起的心肌肥厚的左室擴大程度明顯減輕，並能同時減輕左、右室重量，而ACEI只能降低左室內徑，而對容量負荷引起的左、右室重量增加沒有影響。Weber等對非住院高血壓病人各種劑量的洛沙坦（10、25、50、100或150 mg，每日1次)的研究中，發現劑量＜50 mg／d時，就有明顯降壓作用，但維持時間短；劑量＞50 mg／d時，降低作用6 h後最強，可持續24 h，但進一步增大劑量降壓效果無進一步增強。Weber等又進一步對122名高血壓患者的研究發現，每日100 mg洛沙坦不論口服1次或2次，均比每日1次50 mg更有效。若4周後血壓未達到目標舒張壓85 mmHg（約53%～81％），需要接受1劑小劑量氫氯塞嗪(HCT)（12.5 mg／d），得到相加的降壓效果。Soffer〔6〕等採用多中心，雙盲試驗也對洛沙坦加氫氯塞嗪對原發性輕至重度高血壓的療效和安全性進行評價，經25個單位304例患者的研究發現，HCT25 mg加洛沙坦（25 mg、50 mg、100 mg）3組患者坐位舒張壓下降最大（0.16 kPa)，12周後平均降壓11.8 kPa，心率無明顯變化，且洛沙坦能減弱用HCT時所見到的血尿酸過多和低血鉀的情況。

2.4洛沙坦的副作用

在評價安全性和耐受性的2900例臨床試驗中發現，洛沙坦治療中常見不良作用頭痛（14.1％），上呼吸道感染（6.5％），頭昏（4.1％），無力或疲勞（3.8％）和咳嗽（3.1％），頭暈是唯一認為與藥物相關的副作用，其發生率高於安慰劑組（2.4％比1.3％），但低於服用β-受體阻滯劑和ACEI的病人。Horn等報道腎移植患者應用洛沙坦後引起紅細胞計數下降、血紅蛋白減少等現象，並認為對無腎植移患者應用洛沙坦也可能有此副作用〔7〕。與ACE抑制劑比較，AT1受體拮抗劑的另一個突出的優點是降壓效應產生平緩，無首劑低血壓反應〔8〕。此外，洛沙坦對血脂血糖或其它代謝無不良反應。

3血管緊張素受體拮抗劑臨床運用展望

1996年7月英國格拉斯哥召開的第10屆高血壓國際協會的科學會議上，有幾位發言人，稱AngⅡ拮抗劑「不僅僅是沒有咳嗽的ACE抑制劑」。Lennart說洛沙坦的耐受性、安全性要更好。洛沙坦作為第一個上市的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其抗高血壓作用已進行了大規模的臨床研究，其療效和ACEI相似，但無乾咳等不良反應，和β-受體阻滯劑、利尿藥和鈣拮劑等比較，均能有效控制血壓，但無乏力、疲倦、尿酸水平升高和踝關節水腫等不良反應。AT1受體拮抗劑對心衰患者可產生有益的血液動力學變化。一項大規模多中心臨床試驗（ELITE）結果表明：老年心衰患者服用洛沙坦組病死率明顯低於服用卡托普利組，可能機制為：洛沙坦阻斷AngⅡ比ACE抑制劑更完全或ACE抑制劑因抑制BK降解而升高去甲腎上腺素〔9〕。

2種血管緊張素受體拮抗劑Irbesartan和Valsartan也分別上市。Irbesartan由Bristol-Myers squibb公司開發，它為洛沙坦同類物，4300例患者臨床研究顯示，每日劑量150 mg療效可靠，且副作用小。常見不良反應有腹瀉（3％），消化不良（2％），疲勞（4％），上呼吸道感染（9％）等，同時又顯示對低血容量患者(如給大量利尿藥或血液透析)、小兒和中孕患者應慎用或禁用。不同於洛沙坦的是Irbesartan無促尿酸排泄作用，表明這一作用與AT1無關。Valsartan由Dlovan公司開發，它是第一個合成的非雜環AT1拮抗劑，在腎性高血壓大鼠，單次口服3或10 mg／kg可產生劑量依賴性降壓作用。Holwenda〔10〕對348名高血壓患者研究，1日80mg valsartan與1日20 mg Enalapril降壓療效相同，但Valsartan沒有乾咳的副作用。在大鼠、狨的肝和腎上腺等組織中，Valsartan對AT1受體的親和力比洛沙坦平均大5倍。在大鼠肝臟膜上用3H標記洛沙坦的競爭結合分析顯示，Valsartan可結合到「洛沙坦的結合部位」，但比AT1受體的親和力小10.000倍，證明了Valsartan對AT1受體具有高度親和力和選擇性，可用來研究AngⅡ AT1受體分佈和功能。

隨著分子生物學、實驗及臨床研究進展，腎素-血管緊張素-醛固酮系統對心血管功能的影響日益清楚。血管緊張素受體拮抗劑代表了高血壓治療的一個重要進展。正如在1996年新加坡亞太地區血管預防會議上，Chia教授所說：「洛沙坦代表了抗高血壓的一個里程碑」。

指導：郭雲庚

參考文獻

1. Goodfriend TL，et al：Drug therapy：angiotensin receptors and their antagonists.New Engl J Med 1996；334：1649～1654

2. Messerli FH，et al：Angiotension Ⅱ receptor inhibitior.Arch Intern Med1996；156：1957～1965

3. Garica R et al：Chronic angiotension Ⅱ antagonism with losartan in one-kidney one clip hypertensive rats：Effect on cardiae hypertrophyurinary sodium and water excretion and the natriuretic system.J Hypertens 1996；14（1）：81

4. De Simone G et al：Reduction of development of left ventricular hypertrophy in salt-loaded Dah1 salt-sensitive rats by angiotensin Ⅱ receptor inhibition.Am J Hypertens 1996；9（3）：216

5. Ruzicke M et al：The renin-angiotensin system and volume overloadinduced cardiac hypertrophy in rats：Effects of angitensin converting enzyme inhibitor versus angiotensin Ⅱ receptor blocker.Circulation 1993；87（3）：921

6. Soffer BA et al：Effects of Losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension.Hypertension 1995；26（1）：112

7. Horn S et al：Losartan and renal transplantation，Lancet 1998；351：111

8. 陳魯原等：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床研究進展中華心血管病雜誌1998；26（2）：155～157

9. Rump L.C et al：Experimental evidence to support ELITE，Lancet 1998；351：644～645

10. Nicholas JH et al：Valsartan，a new angiotensin Ⅱ antagonist for the treatment of essential hypertension，efficacy and safety compared with place 60 and enalapril，J Hypertension 1996；14：1147

11. 海峽藥學 1999年第4期第11卷 知識介紹

作者：葉蕊 胡世雲 施卿卿

單位：葉蕊 福建省人民醫院；胡世雲、施卿卿 廣州中醫藥大學